• Tuesday June 25,2019

Uspon genetske arhitekture

Anonim

U znanosti, kao i većina stvari, preferira se jednostavna i kompleksna kad god je to moguće. Vi nastavljate s dodavanjem varijabli sve dok eksplozivni sok ne počne smanjivati ​​granične prinose. Tako je cistična fibroza uzrokovana mutacijom jednog gena, a bolest recesivno ekspresira na tom mjestu. Stvarnost je da jedna mutacija predstavlja ~ 65-70% slučajeva cistične fibroze širom svijeta, a gotovo je ~ 1.400 poznatih mutacija na CFTR lokusu. Kako o boji kože? Mutacije na deset gena vjerojatno mogu objasniti ~ 90% varijance u vrijednosti crte u svijetu između populacija. Zapravo, jedna jedina mutacija na jednom baznom paru može objasniti ~ 30-40% vrijednosti vrijednosti crteža između Europljana i Afrikanaca. Ovo je složenija priča koja cistična fibroza; nemate samo mnogo mutacija, već mnogo mutacija na mnogim genima. Ali, broj gena i mutacija je moguće upravljati. Možete pratiti većinu njih u glavi (npr. Mogu vam reći da SLC24A5, SLC45A2, KITLG i HERC2 mogu objasniti većinu razlike vrijednosti crteža između Afrikanaca i Europljana bez potrebe da ga pogledaju).

Razmislite o nečemu poput visine. Jedini gen koji mogu razmišljati s vrha moje glave je HMGA2 . S pretilosti znam FTO . Razlog je to što postoji pravi abecedni juha gena koji izlaze iz brojnih studija koje se usredotočuju na ove osobine. Ali stvarnost je da se čini mogućim da postoje mnogi geni koji nose varijante male veličine učinka koje u cjelini računaju za raspon vrijednosti crte. Sažetak ovo nije stvarno puno složenije od gore navedenih modela. Možete ga zamisliti kao konkretnu instanciju središnjeg graničnog teorema. Ali u praksi to mijenja stvari kada se ne možete usredotočiti na jedan gen ili nekoliko gena, ali morate shvatiti da postoji ogromna klasa genetskih uzroka koji moduliraju ekspresiju fenotipa.

Dosegnuli smo pozornicu na kojoj se mapiranje od genotipa do fenotipa malo zaustavlja na baroknoj strani. Došli smo suočiti se i boriti se s genetskom arhitekturom. Ovdje je ono što Wikipedije kaže o ovom pojmu:

Genetska arhitektura odnosi se na temeljnu genetsku osnovu fenotipske osobine. Sinonim je pojam 'genotip-fenotipna karta ', način na koji genotipovi mapiraju fenotipove.

Karte genotip-fenotipova analizirane su u smislu nekoliko glavnih sjekira: epistaza, poligenija, pleiotropija, kvazin kontinuitet, modularnost, fenotipska plastičnost, robusnost i evolucija.

I postaje složeniji. Epistasis dolazi u različitim okusima. Što se tiče poligenskih svojstava, oni također pokazuju razlike. Pigmentacija izgleda kao svojstvo u kojem postoje uobičajene varijante vrlo velikog učinka. Nasuprot tome, za visinu, pretilost, shizofreniju i IQ nitko ih nije pronašao, ako postoje. Stoga sam poligen ima mnogo nijansi. Kombinirajte pleiotropiju, učinak jednog gena na višestruke osobine, s poligenom i epistasijom, a zamršen apstrakcija postaje vrlo neugodan.

Zbog toga se argumenti o sintetičkim asocijacijama mogu teško raspakirati. Ne samo da imate stare probleme s složenim genetskim arhitekturama, nego morate pratiti i pojmove poput neravnoteže veze, kao i modela fizičkog utjelovljenja genetske informacije u kromosomu. Nažalost, prošlimo fazu "sferične krave" pojednostavljenja za svrhe razumljivosti.

Pa zašto je to važno? Radi se o "nedostatnoj nasljednosti". Znamo da je visina oko 80-90% nasljedna u razvijenim društvima. Ako ste usvojeni, visina će se povezati s roditeljima rođenja, a ne s vašim posvojiteljima. No, vrlo malo od varijacije u visini može se pripisati geni koji su otkriveni u vezivnim ili genomskim studijama udruživanja (GWAS). Nijedna od ovih tehnika nema moć odabrati tisuće alela malog učinka. Povezanost je dobra u otkrivanju rijetkih varijanti velikih učinaka (obično u obiteljima), dok GWAS preuzima skromniji učinak, ali zajedničke varijante (obično u ispitnim uzorcima iste etničke pripadnosti).

Nažalost, GWAS nije bio učinkovit u računanju većine varijacija koje vidimo oko nas. Staromodna kvantitativna genetika pomoću statističkih tehnika koja se temelji na obiteljskim odnosima i dalje je bolja uloga za mnoge osobine i bolesti (npr., Imam obiteljsku povijest dijabetesa tipa 2, ali nisam imao veći rizik). Grupa prošle godine predložila je rješenje za zagonetku zašto GWAS nije odabrao većinu genetske varijacije: sintetičke asocijacije. Dopustite mi da se preskočim na njihov sažetak autora

Dugo se pretpostavlja da zajedničke genetske varijante skromnog učinka daju značajan doprinos uobičajenim ljudskim bolestima, kao što su većina oblika kardiovaskularnih bolesti, astme i neuropsihijatrijske bolesti. Skeneri na čitavoj genoma koji vrednuju ulogu zajedničke varijacije sada su završeni za sve uobičajene bolesti uporabom tehnologije koja tvrdi da obuhvaća više od 90% zajedničkih varijanti u glavnim ljudskim populacijama. Iznenađujuće, čini se da je udio varijacija objašnjen zajedničkim promjenama vrlo skroman, a osim toga, vrlo je malo primjera da se stvori varijanta koja se identificira. Istodobno su pronađene rijetke varijante s vrlo velikim učincima. Sada se u simulacijskoj studiji pokazuje da čak i oni signali koji su otkriveni za zajedničke varijante mogu, u načelu, doći od učinka rijetkih. Ovo ima važne implikacije za naše razumijevanje genetske arhitekture ljudske bolesti i za dizajn budućih studija za otkrivanje kauzalnih genetičkih varijanti.

Da biste razumjeli logiku, morate se prisjetiti da SNP koji je prijavljen u GWAS-u ne može biti uzročna varijanta. Drugim riječima, SNP je samo marker koji je u blizini stvarnog genetskog uzroka, ali je povezan dovoljno da je korelacija takva da možete zamijeniti ta dva u smislu njihove prisutnosti u svrhu predviđanja vrijednosti crte. Ovo je postalo glavno pitanje s genetikom plavih očiju. Ovo je "kvazi-Mendelian" svojstvo. Izgleda da je većina varijacija u Europljanima zbog razlika u genomskoj regiji koja obuhvaća obližnje gene HERC2 i OCA2, no različite studije govore o različitim SNP i haplotipovima kao dijagnostičkom. Malo je vjerojatno da su svi ovi markeri uzročni, pa se većina njih samo snažno povezuje s pravom funkcionalnom varijantom.

Zbog rekombinacije, gdje kromosomske regije prelaze i zamjenjuju partnere, ove se vrste udruženja raspadaju tijekom vremena. Dakle, neravnoteža povezanosti, gdje genetske varijante (aleli) preko loci (geni) pokazuju ne-slučajne statističke veze, variraju s vremenom dok se korelacije propadaju uslijed rekombinacije. Sintetičke asocijacije se pretpostavljaju kao slučajevi u kojima su varijante velikih učinaka vrlo niskih frekvencija povezane s uobičajenijim varijantama, koje potonje pokazuju u GWAS kao pridruženi signal s svojstvom. Budući da će korelacija između kauzalne varijante i češće varijante biti nesavršena, objasniti će samo mali udio varijance (ako je alel 1 jedan na lokusu A ima frekvenciju ~ 0.001 i alel 1 na lokusu B ima frekvenciju ~ 0, 20, njihov udruga mora biti manja od 1, jer potonji tako nadmašuje prvu u obliku kopija). Dodatno, može postojati i nekoliko uzročnih varijanti niske frekvencije povezane s uobičajenim markerom.

Drugim riječima, nemoćna heritabilnost uopće nema puno. GWAS pokupila je prave signale, samo umotane zbog nesavršenih korelacija između visokofrekventnog markera i uzročne varijacije niske frekvencije. Ovo ima praktične implikacije:

,

Udaljenost između koje se pojavljuju sintezne asocijacije nudi alternativno objašnjenje sve češćim promatranjima rijetkih varijanti koja se javljaju u blizini GWAS signala, ali ne mogu objasniti taj signal u cijelosti. Jednostavno objašnjenje takvih promatranja je da produljenje sekvenciranja na najmanje 4 Mb i idealno do 10 Mb oko GWAS signala pokupiti druge rijetke varijante. U nekim slučajevima, identificiranje svih rijetkih varijanti koja pridonosi može objasniti sve originalne signale, dok u drugim slučajevima može postojati kombinacija rijetkih i zajedničkih varijanti koja doprinose. Osim toga, ako su sintetičke asocijacije odgovorne za mnoge od promatranih signala, vjerojatno neće uspjeti sekvenciranje u malom broju kontrolnih uzoraka (čak i preko mnogo šire genomske regije). Na temelju našeg modela, kauzalna nalazišta su rijetka i relativno visoku penetranta koja pridonosi bolesti, te će stoga vjerojatno biti otkrivena u malom broju kontrolnih uzoraka. Konačno, fokus pažnje na gene koji su blizu GWAS signala mogu biti nepotpuni ili pogrešni po tome što se stvarna kauzalna mjesta mogu pojaviti u mnogim različitim genima koji okružuju uključenu zajedničku varijantu. Vrijedno je istaknuti da je samo jedna ili dvije rijetke inačice, na mnogo nižoj frekvenciji nego povezani zajednički SNP, mogu stvoriti značajnu sintetičku povezanost. U takvom slučaju, sekvencioniranje malog broja slučajeva koji nose zajedničku varijantu "u opasnosti" možda će propustiti u potpunosti uzročne rijetke varijante čak i ako se pravilno područje genoma odstupa. Ova razmatranja kažu da su oprezni u nastojanjima da se osiguraju oko udruženja na genomu i da se umjesto toga raspravljaju da sekvenciranje na genom u pažljivo fenotipnim skupinama može biti bolja upotreba resursa.

Jedan od radova koji se suprotstavlja gore navedenom, Rijetke varijante stvaraju sintetičke genomske široke asocijacije, bit će pokriveno u Genomes Unzipped. Zato neka pogledamo drugu. Sintetičke udruge koje su stvorile rijetke inačice ne objašnjavaju većinu rezultata GWAS-a. Iskreno sam otkrio da je papir naporan. Temeljne jedinice svakog odjeljaka su razumljive, no podsjećanje na njih kao koherentnu cjelinu nije tako lako. Dio razloga je da oni uzimaju simulacije Dickson et al. papir, i podići ih jedan. I simulacije su do neke mjere "crne kutije", barem ako ih ne ponovite i osjetite kako moduliraju parametre ugađati rezultate.

Najprije su istraživali kako varirajući broj rijetkih kauzalnih varijanti povezanih s uobičajenim povezanim SNP-om utjecati na raspodjelu frekvencija potonjeg i kako se uspoređuju s empirijskom raspodjelom. Ono što je zanimljivo ovdje su ploče A i D, E i F. Prvi samo pokazuje raspodjelu frekvencija otkrivenih SNP-ova u GWAS-u. Oni idu od 0 do 1. D, E i F jednostavno vam pokazuju očekivane frekvencije pridruženog alela s rijetkim kauzalnim varijantama za dane k varijanti. 1, 9 i 18, redom. Ono što vidite je da za sintetičke asocijacije distribucija varijanti povezanih s rijetkim uzročno-posljedičnim SNP-ima mora se naginjati prema donjem kraju. Također, otkrili su da bez obzira na broj k varijanti, povezani SNP objašnjava samo ~ 10% varijance svojstava. Konačno, oni također sugeriraju da veličina učinka rijetkih varijanti mora biti veoma velika za GWAS da preuzme povezani SNP. To je problem jer postoji samo toliko varijance da se ide oko. A, postavlja se pitanje: ako su varijante takvog velikog učinka zašto studije povezivanja nisu odabrale bilo koji od njih? Kada govorimo o velikom učinku, kad jednom počnete dodavati varijante k na lokus, počinjete suziti područja genoma u kojima se mogu koncentrirati uzročne varijante. Autori navode da takvo grupiranje unutar genoma jednostavno nije pronađeno, drugi argument protiv brojnih sintetičkih asocijacija.

Zatim su pogledali rezultate istraživanja shizofrenije i pokušali vidjeti kako je ona mapirana na predviđanja koja su proizašla iz sintetičkog modela asocijacije. Na gornjoj ploči nalaze se podaci o promatranju. Nije sasvim jednolika distribucija, ali postoje rijetke varijante, te zajedničke inačice i varijante u frekvenciji srednjeg raspona. Donja ploča prikazuje simulirane rezultate pomoću sintetičkog modela. Kao što se i očekivalo, vidite skok prema rijetkim alelima i odstupanje od onoga što se promatra. Osim toga, napominju da su simulacije provedene s mnogo različitih parametara, a oni koji su uključivali zajedničke alele varijacija uvijek su sklonije bolje prilagođavanje ostvarenim rezultatima od sintetičkog modela koji se predviđa na rijetkim alelima velike veličine učinka.

Ukratko, autori zaključuju da model iz prošle godine jednostavno ne odgovara empirijskim rezultatima. Oni ne opovrgavaju postojanje mogućih sintetičkih asocijacija, ali čini se da sugeriraju da ta vrsta udruga nije toliko važna u objašnjavanju nedostatka nasljednosti. Osim toga, oni primjećuju da rijetki aleli velikog učinka ne bi trebali obuhvaćati populacije, budući da su vjerojatno evolucijski novi. No, nedavni radovi zapravo sugeriraju da su alelni rizici u jednoj populaciji vrlo prenosivi u drugu populaciju. Dakle, genetska arhitektura možda nije toliko važna koliko smo sumnjali kada je riječ o razlici među populacijama.

Zašto je to važno? Novac i vrijeme, koji su oba konačni:

Empirijsko promatranje sugerira da je velik dio nedostajuće heritabilnosti pridonijele kauzalnim varijantama (uključujući loci koji sadrži više rijetkih varijanti) koji imaju veličinu učinka premalen da bi se otkrili sa strogim statističkim značenjem.

Potrebni su veći uzorci za GWAS kako bi se otkrili oni koji bi se izravno natjecali s istraživačkim fondovima koji se koriste u sekvenciranju studija.,

Geni identificirani kroz GWAS koji nose zajedničke varijante vjerojatno će biti dobri ciljevi za identifikaciju rijetkih varijanti i za razvrstavanje pšenice iz pljeve u sljedećim generacijskim sekvencnim studijama. Očekujemo da će nastavak GWAS-a dati značajan doprinos našem razumijevanju mnogih složenih osobina i bit će za neko vrijeme i dalje jedan važan alat u sve većem broju tehnologija za učinkovito ispitivanje cijelog spektra genetske varijacije.

Na koncu sam zainteresiran za evoluciju. No, za razumijevanje evolucije morate razumjeti genetsku arhitekturu osobina koje su ciljevi prirodne selekcije. Ja sam samo obrišio papir, pa stvarno preporučujem da pročitate izvornik za "krv i hrabrosti". Zapravo, pročitajte nekoliko puta!

Također, molimo pogledajte odgovor David Goldstein. Osjećao sam se prilično srdačnom, s obzirom na prilično snažan ton dvaju papira koji su izazvali onu koja je izašla iz njegova laboratorija.

Izvor: Wray NR, Purcell SM, & Visscher PM (2011). Sintetičke udruge stvorene rijetkim varijantama ne objašnjavaju većinu rezultata GWAS PLoS Biologija: 10.1371 / journal.pbio.1000579


Zanimljivi Članci

Rezerve učinkovite u smanjenju požara u brazilskim Rainforests

Rezerve učinkovite u smanjenju požara u brazilskim Rainforests

Ohrabrujući članak koji je upravo objavljen u PLoS ONE pokazuje da su rezerve u brazilskoj američkoj Rainforestu pružile važan pufer protiv požara. Zašto je važno? Požari mogu biti razorne u regiji budući da stabla nemaju prirodnu zaštitu. To je primarni uzrok deforestacije koji također pridonosi klimatskim promjenama. Prema dr.

Loš dah?  Tjelesni miris?  Nemojte se moliti da se prijavite u Kini's svemirski program

Loš dah? Tjelesni miris? Nemojte se moliti da se prijavite u Kini's svemirski program

Čini se da je higijena u svemiru sva bijesa. Prvo, to je bio odjeća otporan rublje koje je jedan astronaut nosio za mjesec dana. Sada, Kinaov svemirski program ima 100 pravila za potencijalne nautike - i svatko s lošim dahom, zubnim šupljinama, mirisom tijela ili obiteljskom poviješću ozbiljne bolesti u posljednje tri generacije ne mora se primjenjivati ​​(naizgled program traži samo "super ljudska bića"). BBC izvješ

Podaci o fitnesu otkrivaju američke vojne baze

Podaci o fitnesu otkrivaju američke vojne baze

Strava je aplikacija za fitness koja korisnicima omogućuje da karte svoje staze za trčanje, a nedavno je objavio raspored topline gdje ljudi dobivaju njihovu masnoću na oko svjetski tajnih vojnih baza. Ups. Strava je objavila snimke u studenom, a pokazale su se zabavne strane generiranja podatkovnih točaka dok se znojite. Al

Kako Pandasi preživljavaju na dijeti samo bambusa

Kako Pandasi preživljavaju na dijeti samo bambusa

Biti vegetarijanac nije lagan zadatak: poteškoće održavanja uravnotežene prehrane dovoljno je da se voćar bere natrag u zemlju hamburgera i pilećih krila. I ljudski vegetarijanci nisu jedini koji se moraju kreativno uzdići - divovski pandasi rade isto. Do sada su znanstvenici bili sigurni kako pandasi ispunjavaju svoje prehrambene potrebe kroz potrošnju samo jedne, vrlo vlaknaste biljke - bambusa. Nova s

Mutantni grip papir konačno je objavljen, otkriva pandemijski potencijal divljih virusa

Mutantni grip papir konačno je objavljen, otkriva pandemijski potencijal divljih virusa

Napokon je napokon. Nakon mjeseci volje - oni nisu osvojili i trebali bi - trebali bi - ne bi trebali raditi, Nature je konačno objavio rad o mutantnoj vrsti ptičje gripe koja se može širiti između sisavaca. Soj je producirao Yoshihiro Kawaoka sa Sveučilišta Wisconsin-Madison, koji je pokušavao shvatiti mogu li virusi divlje ptičje gripe potencijalno započeti pandemiju. Ti virus

Knjiga (P) pregled # 1: život uzlazno, deset velikih izuma evolucije

Knjiga (P) pregled # 1: život uzlazno, deset velikih izuma evolucije

Prošli mjesec sam vas pitao kako se nositi sa sve većom gomilom znanstvenih knjiga koje primam (prije nego što im dajem većinu od njih u knjižnicu, naravno). Mnogo vas je glasovao u korist čestih opisa sličica, a ne kao alternativa poput rjeđih pregleda. To je olakšanje, jer to je bilo moje preferiranje. Dopusti