• Wednesday July 17,2019

"Plastičnost pilula" mogla bi ponovno stvoriti mozak za liječenje autizma i shizofrenije

Anonim

Gregory Cowley

Negdje na kampusu Sveučilišta Stanford, među veličanstvenim hrastovima i crijepima prekrivenim hramovima znanstvenog istraživanja, živjeli su Carla Shatzov super-miševi. Učite složene fizičke zadatke brže od svojih redovnih rođaka. Ako je jedno oko lišeno vidika, brzo preusmjeravaju mozak da bi nadoknadili, a zatim pobijedili normalne jednoručene miševe na testovima vidne oštrine. I oni se lakše oporavljaju od nekih ozljeda mozga. Ono što postavlja ove glodavce je njihova nadmoćna sposobnost da formiraju nove neuronske veze ili ojačaju postojeće, kao odgovor na iskustvo.

Shatz je ponosan na svoje divote. Ali kad tražim dopuštenje da ih posjetim, pionirski neurobiolog me odbacuje. "Oni su u objektu bez klica", kaže ona apologetski, pogledavši udaljeni od videa u kojem sićušni prvak potječe kroz vodeni labirint. Samo se njihovi rukovoditelji dopuštaju u laboratorij gdje se drže životinje, objašnjava Shatz, pa čak i oni moraju tuširati i donirati sterilne odjeće prije ulaska.

To je zato što miševi imaju nepotpune imunološke sustave. Oni su bili uzgajani kako bi imali bjelančevine - članovi obitelji zvane MHCI (koja predstavlja glavnu klasu histokompatibilnosti kompleksa I) - ključni za borbu protiv patogena. Ista mutacija koja im daje vrhunski prilagodljivi mozak ostavila ih je iznimno ranjivim tijelima.

U tijelu MHCI bjelančevine su čuvari, označavajući zaražene stanice za imunološki napad. U mozgu ti bjelančevine preuzimaju sasvim drugačiju ulogu, pomažući reguliranju neuroplastičnosti - sposobnosti neuronskih krugova da se preoblikuju u svakom stadiju života. Shatz je proveo više od desetljeća koji je proučavao posljednju funkciju. Ipak, dok nije dokazala drugačije, malo je znanstvenika mislilo da su MHCI ili druge takozvane "imunološke molekule" čak bile prisutne u normalno funkcioniranom mozgu. Zapravo, njihova je odsutnost temeljni princip neuroznanosti.

Kao što se možete sjetiti iz biologije klase, mozak uživa ono što je poznato kao imunitetni privilegirani status. Gusti sloj stanica zvan krvno-moždana barijera štiti organ od klica koji cirkuliraju u tijelu, i od imunoloških stanica koje ih se bore. Zato, kada se boriš s gripe, ni virus ni uplitanje usmjerene protiv njega, šire se u vaše osjetljive cerebralne neurone.

Osim ako se barijera prekrši ozljedama, autoimunim bolestima ili katastrofalnom infekcijom, rijetko se prolazi kroz T-stanicu, B-stanicu ili bilo koji drugi imunološki sustav. Dugo se vjerovalo da molekularni senzori imunološkog sustava - molekule poput MHCI - također nedostaju unutar mozga.

Zatim, prije 15 godina, Shatz je naišao na gene koji kodiraju MHCI u mozgu fetusa. Uskoro je otkrila MHCI proteine ​​i receptore (molekule koje se vežu s MHCI) u neuplaćenim nogginima miševa. Na kraju su se pojavili iu zdravom majmunu i ljudskim mozgovima. I dok se Shatz posvetio istraživanju MHCI-a i njegove pratnje na tim iznenađujućim mjestima, potaknula je neuroznanstvenu revoluciju.

Danas sve veći broj istraživača istražuje složene načine na koje imuno molekule utječu na mozak i živčani sustav. Manipuliranje takvih molekula, smatraju znanstvenici, mogu biti ključni za liječenje mnogih razornih neuroloških bolesti, od autizma i shizofrenije do Alzheimerovih i ALS-a. Shatz čak snovi o "plastičnoj piluli" za vraćanje neuralne gipkosti žrtava moždanog udara - i njezini najnoviji eksperimenti nude nadu da će jednog dana doći.

"Ljudi su mislili da smo ludi kad smo napravili ovo otkriće", kaže Shatz, vitki 66-godišnjak s visokim jagodicama i halom tamnih kovrča. "Ali moji roditelji su mi davali savjete kad sam bio mlad. Rekli su: "Ne brinite se o tome što drugi ljudi misle o tebi." Pogledala je zamišljeno na zaslon računala. "Vjerojatno sam to generalizirala previše."

Vision Quest

U Shatzovom uredu nema konvencionalnih obiteljskih suvenirnica, nekoliko koraka od njezina kavernoznog laboratorija. Prostor je glatko funkcionalan, sa zidovima od staklenih zidova, a fotografije na policama su njezin profesionalni rođak: mentori, kolege, bivši učenici.

Jedna uramljena umjetnička djela međutim povezuje Shatz s njezinim djetinjstvom i najranijim utjecajima na vlastiti krug mozga. To je jetkanje od svoje kasne majke, umjetnika koji je volio znanost. Slika, tajanstvena, siva boja koja okružuje mjesto intenzivnog crvenog, temelji se na elektronsko-mikroskopskoj fotografiji neuromuskularnog čvora (veza između živčanih stanica i mišića) ošišanog iz časopisa negdje 1980-ih.

"Bila je vrlo ozbiljna slikarica", kaže Shatz, "i stvarno je razumjela biologiju. Mislim da bi napravila veliku MD. Ali ona je ostala doma i donijela nas - to je bila naraštaj. "Shatzov otac bio je inženjer zrakoplovstva koji je pomogao oblikovati sustav vođenja za lunarni modul Apollo 13.

Odrastajući u zapadnom Hartfordu, Conn., Shatz je apsorbirala majčinu strast za vizualnim umjetnostima. Ali ona je, kako je i rekla, "znanstvena glupača" - spolno-radikalni stav za djevojku koja je ušla u tinejdžere neposredno prije nego što je Eisenhower napustio ured. Njezini su roditelji poticali da slijedi svoje interese, bez obzira koliko su neortodoksni ili različiti.

Shatz ih je slijedio na Radcliffe College, gdje je diplomirala kemiju, ali je također pohađala nastavu u dizajnu. Kolegij s biokemistom Georgeom Waldom, koji je osvojio Nobelovu nagradu za svoj rad o tome kako oko uočava boju, pomogao joj je potaknuti zanimanje za proučavanje mehanizama mozga iza vida. "Shvatio sam da mogu dobiti i torbu i jesti", prisjeća se Shatz. Nakon što joj je rekla savjetnicu, htjela je napisati njezinu počastnu radnju o tome kako ljudi vide, poslao ju je preko rijeke na Medicinsku školu Harvard gdje su dva ambiciozna znanstvenika, David Hubel i Torsten Wiesel, istraživali plastičnost vizualnog sustava.

Provela je godinu dana studirajući s dvojicom, čiji je rad na kraju osvojio vlastiti Nobelov. Hubel i Wiesel su već bili poznati po tome što su zabilježili arhitekturu primarne vizualne korteksa (područje moždanog korteksa, na stražnjoj strani glave, koja prima ulaz iz retina).

Kao dio ovog rada, otkrili su da regija ima uzorak zebralnih pruga - nazvan "stupovi očne dominacije" - sastavljen od neurona koji obrađuju informacije iz desnog oka, lijevog oka ili oboje. Nakon otkrića, njihov je fokus bio utvrditi je li taj strukturirani uzorak u potpunosti određen genima, ili je li to iskustvo imalo i ulogu.

Hubel i Wiesel željeli su, među ostalim, saznati zašto dijete s katarakte - za razliku od odrasle osobe - trajno smije izgubiti pogled u zahvaćenom oku ako se opstrukcija ne ukloni odmah. Da bi saznali, oduzele su im mačke i mačiće u jednom oku.

U mačića s jednim okom zakopanim, otkrili su, stupovi okularne dominacije radikalno su se promijenili. Trake koje su posvećene vidnom oku proširile su se, dok su oni koji su bili posvećeni ometenom oku zgrčili. Te su se promjene dogodile samo u "kritičnom razdoblju", primijetili su znanstvenici, kada se mladi životinjski neuronski krug još uvijek razvijao. Kod odraslih mačaka, kao kod ljudi starijih od 6 godina, takva je plastičnost bila znatno smanjena.

Shatz je svjedočio nekima od ovih značajnih eksperimenata i zaintrigirali su je. Kad je diplomirala 1969., znala je da želi dodatno istražiti vezu oka i mozga. Ali kako? Njezina dva liječnika brata joj je pozvao da ide na medicinsku školu, ali Shatz nije bio siguran.

Nekoliko godina ranije, njezina očinska baka - briljantna žena, prva u svojoj obitelji koja je otišla na koledž - bila je osakaćena i zanemarivana moždanim udarom. "Evo mojih stričeva, obojica neuroloških, i nisu mogli ništa učiniti za nju", prisjeća se Shatz. "Nije bilo dovoljno istraživanja." Odlučila je postati neurobiolog.

Godine 1976., nakon povratka u Hubelov i Wieselov laboratorij za doktorske studije, postala je prva žena koja je primila doktorski studij. u neurobiologiji iz Harvarda. Godine 1978. je angažirala Stanford, uskoro postala prva žena koja je postala profesorica u osnovnoj znanosti. Zaposjesti svoj vlastiti laboratorij, krenula je da se proširi na rad mentora, a ona se zaobiđe u potpuno novi teren.

Vatra i žica

Hubel i Wiesel otkrili su principe kako neuroplastičnost djeluje u mozgu: Osnovna neuronska arhitektura je ožičena. Na primjer, oko je genetski programiran da se poveže sa vizualnim, a ne slušnim dijelom mozga. Precizno ugađanje tog kruga - povezivanje oka s određenim dijelom vizualnog korteksa - oblikovano je iskustvom.

Da biste shvatili kako to funkcionira, pomaže se prisjetiti malo osnovne biologije. Kada se stimuliraju neuroni, oni se s dovoljno električne struje šalju neurotransmitera preko malog praznika nazvanog sinapsi, gdje su i drugi neuroni na sličan način stimulirani i izazvani. Kako signal prolazi niz liniju, svi se krugovi stavljaju u igru.

Neuroni koji obrađuju puno robusnih, dobro sinhroniziranih signala potiču više terminala generiranih iz neurotransmitera, a njihove veze s drugim neuronima duž signalnog puta postaju sve jače. (Neuroznanstvenici imaju slogan za ovo: "Stanice koje zajedno spajaju žice zajedno".) Sinapsi koji prenose malo, slabih ili izvan sinhronizacijskih signala su izrezani. Na taj način, krugovi mozga preuređuju se s upotrebom.

Krajem 1970-ih, istraživači su naučili mnogo o tome kako se proces odigrava u vizualnom sustavu sisavaca. Genetički programirane molekule usmjeravaju embrionalna živčana vlakna s svjetlosno osjetljive retine prema vizualnom korteksu, gdje se percipiraju slike. U početku, veze su vrlo približne; pruge stupova oka dominacije djelomično su nastale kod ljudi i drugih sisavaca pri rođenju. Zatim, unos iz očiju pomaže u usavršavanju živčanih puteva sve dok se stupovi zrele i stabiliziraju tijekom razdoblja od nekoliko mjeseci do godina, ovisno o vrsti.

No glavna su pitanja ostala. Gdje je, točno, ostavio utjecaj gena i započeo iskustvo? Koji biokemijski procesi omogućili su osjetilni ulaz za promjenu moždanog udara? Zašto je neuroplastičnost veća kod maloljetnika nego kod odraslih, ne samo u vizualnom sustavu, već iu drugim područjima?

U potrazi za odgovorima, Shatz se odlučio usredotočiti na jezgru lateralnog genitulata (LGN), čvor tkiva oblikovanog kao komad makrobona, postavljen iza svake očne jabučice, koji služi kao relejska stanica koja smanjuje vizualne signale do stupova očne dominacije.

Slojevi LGN početka formiraju oko 47. dana gestacije kod fetalnih mačaka. Slojevi su gotovo u potpunosti formirani od vremena kada se životinja rodi, oko 60. godine. Dugo se pretpostavljalo da je ovaj proces bio ožičen dok životinja ne otvori oči, u kojem trenutku iskustvo završi posao. Shatz je, međutim, sumnjao da se slojevitost može voditi spontanim impulsima živaca iz retine kada je životinja još u uteri.

Godine 1988. testirala je tu hipotezu na fetusima mačaka koristeći otrov zvan tetrodotoksin, koji sprječava otkucaje živaca od pucanja. Na 42. dan gestacije, kirurški je uklonila fetuse, opremila ih malenim spremnicima koji su pumpali neurotoxin u mozak, a zatim ih vratili u maternicu. ("Carla ima dobre ruke u laboratoriju", prisjeća se Stanfordov neurobiolog Sue McConnell, a zatim jedan od Shatzovih postdocta.)

Izvana, fetusi su se nastavili normalno razvijati. Ali kad im je mozak pregledan dva tjedna kasnije, Shatzova predosjećaj pokazao se ispravnim: Slojevi LGN-a nisu se razvili.

Shatz je sada posjedovao neizravne dokaze da su slojevi formirani kao odgovor na mrežnu signalizaciju, kodirani ne iskustvom, već genima. No tek tri godine kasnije nije uspjela promatrati signalizaciju u akciji. Radila je s kolegom Denisom Baylorom, prikupila retine od fetalnih mačaka i tračnica, stavljajući svaki komad u zdjelu medija za hranjive tvari da bi je održao živ. Zatim je svaku komad mrežnice postavila preko rešetke elektroda na ožičenje kako bi osjetila kolektivnu neuralnu aktivnost.

Elektrode su detektirale valove sinkroniziranih impulsa živaca koji prolaze kroz tkivo mrežnice, u zakrpe do 100 stanica istodobno. "Bilo je to kako su četvrti živčanih stanica u oku stavili telefonske pozive u mozak kako bi provjerili veze", prisjeća se Shatz.

U fetusu u razvoju, pretpostavila je, ti će telefonski pozivi doseći skupine živčanih stanica u LGN-u; kao što su njihove sinaptičke veze s mrežnim neuronima ojačale, LGN neuroni počinju formirati vlastite "šifre područja".

U međuvremenu, sinapsi s lošim vezama bi se uklonili. Nakon rođenja, vizualni unos će dodatno razlučiti ožičenje LGN-a, sve dok se slojevi povezani s desnim i lijevim očima nisu dovršili. Međutim, trebalo bi mnogo više istraživanja kako bi se točno utvrdilo kako je proces radio.

Krvno-moždana barijera

Ovaj mikrograph prikazuje dio krvne žile u mozgu. Slika otkriva ključni raspored stanica posuda koji štite mozak od invazivnih patogena i imunoloških stanica koje ih mazaju.

Ph.D., CJ Guerin, Jedinica za toksikologiju MRC / Izvor znanosti

Godine 1992., Shatz se preselio na Kalifornijsko sveučilište, Berkeley, s njezinim suprugom, kolegom neuroznanstvenika. Brak je bio u nevolji - potkopavani pritiscima akademskog života i neuspjelog tijeka liječenja plodnosti - a uskoro je završio.

Unatoč previranjima, Shatz je nastavio prodirati otajstva LGN razvoja. Godine 1994. pokrenula je niz eksperimenata koji bi preokrenuli duge pretpostavke o sjajnoj izolaciji mozga od imunološkog sustava.

Shatz je želio znati koji su geni aktivni u LGN-u kad je mrežnica poslala prenatalne signalne valove. Tako je ona i njezin postdocs koristili tetrodotoksin kako bi zaustavili signale mrežnice u fetalnim mačkama. Zatim su usporedili izraz tisuća gena u dva uzorka mjerenjem razine glasničke RNA. (DNA u genima kodira za mRNA, koja zauzvrat kodira proteine.) Ovaj test je utvrdio da je samo nekoliko gena isključeno kada je signalizacija blokirana - i jedan od njih bio je gen poznat kao kôd za MHCI.

Shatz i njena ekipa nisu bili skupe. Znali su da MHCI ne bi trebao biti izražen u zdravom mozgu - samo u ozlijeđenoj ili bolesnoj, kada je razbijena krvna moždana barijera. Ipak, budući da nitko od njih nije bio specijalist neuroimunologije, oni nisu razumjeli prezira njihovog nalaza.

"Bili smo blaženo neznalice", kaže Shatz, "o činjenici da smo se našli u dogmi."

Ljepilo za mozak

Postoji nekoliko razloga zašto nitko prije Shatza nije pronašao gene koji kodiraju MHCI u normalnim neuronima. Djelomično, njezine su prednosti bile tehničke: sveobuhvatniji test screeninga nego istraživači mozga koji se obično koriste i osjetljiviji tip praćenja. Ali možda najvažnije, drugi znanstvenici nisu tražili na pravom mjestu u pravo vrijeme.

Izvan mozga teško je propustiti MHCI proteine ​​i gene koji ih kodiraju. MHCI molekule šišaju na površini većine stanica tijela, prikazujući peptide - isječke proteina - koji otkrivaju što se događa iznutra. Predstavljaju ove dokaze ubojitim T stanicama, agensima imunološkog sustava koji traže nusproizvode virusnih infekcija, kancerogenih mutacija ili bilo što drugo što se ne registrira kao "ja".

Svaka ubojica T stanica nosi tisuće receptora programiranih da prepoznaju određeni strani peptid. Ako se susreće s takvim isječkom, T stanica koristi kemijsko oružje nazvane citotoksini kako bi uništio stanicu domaćina - i napadača.

Unutar mozga, MHCI je daleko izmišljeniji. Čini se na nižim razinama, i samo na određenim područjima u bilo kojem trenutku. Zapravo, Shatz nije promatrao stvarne MHCI proteine ​​kada je prvo pregledala one LGN-ove fetalne mačke; ono što je pronašla su biokemijski znakovi koji ukazuju da su MHCI geni bili aktivni. Manje intrepidni znanstvenik možda je zabilježio početni "hit" kao lažno pozitivno. No Shatz je pritisnuo dalje.

Prvo, ona i njezini postdocs testirali su ekspresiju MHCI gena u različitim fazama LGN razvoja. Otkrili su da su razine dostigle vrhunac dok su slojevi desnog očiju i lijevih očiju odijelili, a nakon toga oštro pali. Tada je tim tražio drugdje. Otkrili su malo ili nimalo MHCI ekspresije u nekim područjima mozga, no pronašli su ih na nekoliko drugih mjesta, uključujući vizualni korteks, dok su stupovi očnog dominantnosti formirali, au hipokampusu - područje mozga povezano s učenjem i memorijom - u svim dobnim skupinama.

Dalje, tim je koristio tetrodotoksin kako bi blokirao živčane impulse u mačkome oku kada je bio u dobi od 6 tjedana tijekom kritičnog razdoblja razvoja. Kada su impulsi živaca pali, MHCI ekspresija je također smanjena.

Da bi se vidjelo što će se dogoditi kada se impulsi živčanih stanica povećavaju, Shatz i postdocs injektiraju štakore lijekom koji uzrokuje napadaje. MHCI ekspresija u hipokampusu i cerebralnom korteksu skočila je. Kada su Shatz i njezin tim testirali stvarne MHCI proteine ​​(kao razliku od uključenih gena) u kriške mozga štakora iz tih istih regija, rezultati su bili pozitivni.

Razmišljajući o tim nalazima, Shatz je razvio privremenu teoriju o tome što je MHCI radio izvan granice krvno-moždane moždine. U normalnim okolnostima jasno nije imunološku funkciju. Umjesto toga, čini se da je povezana s pregradnjom mozga.

Razine MHCI porasle su u područjima koja su prolazila kroz promjene i padale su kada je remodeliranje bilo dovršeno ili kad je pucanj tetrodotoksina prekinuo. Shatz je pretpostavio da bi MHCI molekule mogle djelovati kao neka vrsta "sinaptičke ljepilo", stabilizirajući kontakte između neurona nakon što se ustanove prikladne veze.

Shatz je očekivao ove kontroverzne pojmove da se susreću s nekim otporom kad ih objavi. Ipak, bila je zapanjena kada je prestižni časopis Nature odbacivao papir u kojem je izvijestila o svojim nalazima. "Rekli su da smo morali učiniti nešto loše", prisjeća se, "i trebali bismo se vratiti i shvatiti što je to."

Otkriće "Knockout"

Na fakultetu, Shatz je bio član Radcliffe ski tim. Iskustvo joj je podučavalo da je kasnije primijenila na svoju znanstvenu karijeru: "Kada ste na jako strmoj padini, a ne možete vidjeti dno, morate samo gurati i vjerovati svojim sposobnostima." Zato je umjesto da spakira svoje metaforičke skije i odlazi kući, poslala je MHCI papir Neuronu, čiji urednici nisu mogli pronaći nikakve mane u metodologiji. Objavljen je u rujnu 1998. godine.

Mnogi od Shatzovih kolega mislili su da su rezultati bili ludi, ali drugi su joj ponudili opremu i materijale kako bi nastavili ovu hrabrost novu liniju istrage. Ako MHCI proteini - tako ključni za imunološku funkciju - također pomogli u oblikovanju neuronskih krugova, implikacije su bile duboke.

Za početak, što bi se dogodilo razvoju mozga ako bi te molekule otišle naopako? Shatz je dobio savjet kada je pogledala bolesti povezane s mutacijama u genima koji kodiraju za ljudsku verziju MHCI-a. Popis uključuje šizofreniju i autizam. Oba poremećaja također su povezana s infekcijama majke tijekom trudnoće.

U genetski ugroženim pojedincima, Shatz se pitao, može li majčinska gripa i njezina imunološka reakcija na nju poremetiti djelovanje MHCI-a u mozgu fetusa?

Da bi odgovorila na takva pitanja, Shatz bi prvo trebao istražiti kako mozak može funkcionirati bez ikakvog MHCI. Srećom, imunolog na Berkeleyju, David Raulet, uzgajao je liniju miševa koji nisu sposobni za izražavanje funkcionalnih MHCI proteina. Raulet je donio neke od takozvanih "knockout" miševa Shatzu, koji su pronašli dvije nevjerojatne anomalije.

Prva anomalija potvrdila je da je MHCI pomogao u preciziranju strujnih krugova: U odsustvu imunološke molekule, životinje LGN nikad nisu razvile slojeve.

Druga abnormalnost doslovno je šokantno: Neuroni nokautera različito su reagirali na električnu stimulaciju od neurona u miševa koji su bili nejednaki. U običnim miševima, uporna niskofrekventna stimulacija hipokampusa slabi sinaptičke veze između neurona; visokofrekventna stimulacija ih jača. Kod miševa bez MHCI, obje vrste stimulacije učinile su veze jaču.

Znači možda MHCI zapravo nije osigurao ljepilo za neuralne sinapse. Možda je učinila suprotno, rekavši neurone u mozgu odraslih kada pusti one sinaptičke veze slabe - i, u konačnici, budu prekinute. To bi omogućilo da se sklopovi (poput LGN-ovih slojeva) stabiliziraju, umjesto da se neprestano mijenjaju. S mogućnošću stavljanja kočnice na plastičnost i zaustavljanja vlastitog izbjegavajućeg rasta, mozak bi se mogao učinkovito organizirati.

Ali neispravan MHCI izraz mogao bi izazvati pustoš. Prije rođenja, to bi moglo dovesti do nepreciznog sinaptičkog obrezivanja, ostavljajući previše veza i postavljanje pozornice za autizam ili shizofreniju. Kasnije u životu, prekomjerna MHCI ekspresija može uzrokovati višak obrezivanja, što dovodi do gubitka povezanosti vidljivih u neurodegenerativnim bolestima kao što su Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, ALS i multipla skleroza. Prekoračena MHCI ekspresija također može pogoniti štetne površinske smjese koje slijede ozljede živčanog tkiva nakon moždanog udara ili oštećenja leđne moždine.

Mnoge neurološke bolesti uključuju i eliminaciju sinapsa i nemogućnost formiranja novih, što rezultira razornim gubitkom plastičnosti, što je ilustrirano uzaludnom borbom Shatzove bake da ponovno dobije svoj jezik i motoričke sposobnosti nakon moždanog udara. "Nadam se da ćemo jednog dana napraviti pilulu koja će pojačati plastičnost. Možda možemo naučiti manipulirati ovim molekulama MHC klase I ili njihovim receptorima po volji. "

Uklanjanje kočnica

Shatz, dakle 52, upravo je angažirao njezina magistra, Harvard Medical School, kao prva žena koja je vodila odjel neurobiologije. Tijekom sljedećih nekoliko godina počela je ispunjavati detalje o tome kako MHCI djeluje u mozgu na molekularnoj razini, i kako to utječe na ponašanje životinja.

Jedna važna zadaća bila je saznati kako MHCI proteini daju svoje upute u mozgu. Najvjerojatniji scenarij, vjerovao je Shatz, bio je da su molekule sjedile na postsinaptičkim terminalima neurona, gdje su primljeni elektrokemijski signali iz drugih neurona. MHCI će poslati poruke preko sinapse - narudžbe poput: "Molim te, prestani pokušavati spojiti se."

Da bi pronašli dokaze o tom fenomenu, njezin je tim počeo tražiti MHCI receptore u mozgu - doslovno, molekule koje bi se povezale s MHCI-om kako bi pomogle pri dolasku poruke. I 2006, identificirali su vjerojatno kandidat: PirB, molekulu pronađeno u nekim stanicama imunološkog sustava, što se također pokazalo prisutnima u neuronima.

Ako se PirB udružio s MHCI u neuralnim krugovima, Shatz je mislio, odsutnost bilo koje molekule treba imati slične učinke na mozak. Ta je teorija potvrđena eksperimentima u kojima je njezin postdocs odstranio jedno oko u miševa uzgojenih zbog nedostatka PirB-a. Kod odraslih knockouta kao i maloljetnika, stupovi očne dominacije povezani s nedostajućim okom se proširili znatno više nego u običnim miševima. Kad god ste uklonili MHCI receptor, kočnice su podignute i plastičnost je skinuta.

Kako bi vidjeli kako se te osobine ponašaju, Shatz je svojim laboratorijskim miševima dao neke izazovne zadatke. Najprije je lišila maloljetnike vidika u jednom oku tako da odgovarajuće stanice mozga nisu uspjele povezati; nakon što su miševi postigli zrelost, stavili su ih u vodeni labirint koji je zahtijevao da prepoznaju uzorak finih linija kako bi pronašli plutajuću platformu. MHCI knockout miševi, bez MHCI i više plastičnih mozgova, bili su daleko bolji od svojih običnih kolega.

U drugom eksperimentu, korištenjem životinja s nepogrešivim vidom, miševi koji nisu mogli proizvesti MHCI bili su brže naučiti kako se ne bi spadali s rotirajuće šipke; oni također sjećaju trik za duže vremenske periode. Ove životinje, rekao je Shatz, "izvodeo se poput olimpica".

Snažan je, naravno, da su MHCI knockouts ozbiljno imunokompromitirani. Miševi bez MHCI također su bili ranjivija na epilepsiju, nesretnu nuspojavu nemirumirane neuroplastičnosti. Niti bilo tko nije mogao biti siguran da njihove neobične snage u nekim kognitivnim područjima nisu bile uravnotežene neobičnim slabostima drugdje; u životinjama koje ne mogu govoriti, takve prijevare su teško odrediti. Sigurno je da je Shatz otvorio ogromno polje istraživanja.

Ako imunološke molekule djeluju kao kočnice na plastičnost, te kočnice mogu biti farmakološki prilagođene. Za mnoge neurološke bolesti, kaže Shatz, to je značilo "novu vrstu nade".

Nova avenija za terapiju

Godine 2007. Shatz se vratio u Stanford. Bila je angažirana za vođenje Bio-X, interdisciplinarnog programa koji je značio poticanje suradnje između životnih znanstvenika, medicinskih znanstvenika, računalnih znanstvenika, inženjera i fizičara. Dom programa, centar James H. Clark, agresivno je biomorfna struktura čija bi se krivulja mogla uzeti za hemisfere divovskog mozga.

U svom uredu (u lijevoj polutki) Shatzovo lice svijetli dok opisuje njezinu najnoviju suradnju. Počelo je kada su ona i Rona Giffard, anesteziolozi i dugogodišnji istraživači stroja šaptali u kutu na dosadnom sastanku osoblja.

"Rekao sam, " Radimo na tim stvarno super molekulama, a ako ih skinete, životinje imaju više plastičnosti mozga, "prisjeća se Shatz. Giffard je bio fasciniran, a uskoro su dizajnirali niz eksperimenata usmjerenih na potragu za "plastičnom pilulom" koju je Shatz već dugo sanjao.

Tim je uzimao miševe koji nisu imali MHCI i imali ih obavljati športske pothvate: balansiranje na šipku za predenje, prelazeći vodoravnu ljestvicu. Zatim su dali životinje udarcima, odsijecajući krv u arteriju koja opskrbljuje motor i senzorska područja mozga. Nekoliko dana kasnije, kada su ti otpušteni miševi dobili iste zadaće, životinje su brže i potpunije vraćale svoju stručnost od običnih miševa s potezima. Što je više, laboratorijski testovi pokazali su da, iako su područja oštećenja mozga počela istovjetno za oba seta miševa, oštećenja su se više smanjila za otpuštanje miševa tijekom sljedećih dana.

"To otvara novi put za terapiju", kaže Shatz, čiji je tim objavio svoje nalaze u Neuronu u ožujku 2012. Trenutno je jedini široko dostupan tretman za sprečavanje oštećenja mozga od moždanog udara aktivator tkivnog plazminogena (tPA), koji razgrađuje krv ugrušaka; ona mora biti dana u roku od nekoliko sati da bude djelotvorna, i iako ograničava početnu štetu, ne pomaže mozak vratiti izgubljene sinapse ili oblikovati nove.

Velik dio uništenja moždanog udara, doista, događa se nakon početne ozljede, budući da su čak i zdrave sinapse unutar zahvaćene površine odrezane - proces koji očito posreduje MHCI proteini. Ako farmaceutska tvrtka može pronaći način da privremeno onemogući te molekule (najvjerojatnije blokirajući njihov receptor, PirB), to sekundarno oštećenje može se izbjeći, a mozak bi također mogao napraviti bolji posao samog popravljanja.

Shatz zna da može potrajati mnogo godina da razvije takav lijek, ali ona uživa u dokazu koncepta. Njezino jedino žaljenje je što njezina baka ne može biti ovdje da je svjedoči. "Mislim da bi se to moglo primijeniti klinički ..." ona zastane, prisjećajući se njezinih početaka.

"To je vrsta poput velikog, prekrasnog kruga".

[Ovaj članak izvorno se pojavio u tisku kao "Brain Benders".]

Praćenje tijela u mozgu

U godinama otkad je Shatz otkrio MHCI u normalnim stanicama mozga, drugi znanstvenici proučavaju djelovanje imunoloških molekula u mozgu. U Europi i Kini, niz istraživanja velikih populacija potvrdio je da mutacije na području genoma koji kontroliraju MHCI povećavaju rizik od shizofrenije. Na Sveučilištu Johns Hopkins neuroimunolog Carlos Pardo pronašao je abnormalne razine MHCI i drugih imunoloških proteina u mozgu autističnih pacijenata. U Princetonu, neurobiologinja Lisa Boulanger, jedna od bivših Shatzovih postdoksa, koja sad ima svoj laboratorij, počela je istraživati ​​mogu li promjene u razinama MHCI uzrokovati probleme s neuralnim signalizacijama koji oponašaju autizam kod miševa.

U Stanfordu, tim koji je vodio neurobiolog Ben Barres otkrio je da sinapsi u mozgu u razvoju proizvode još dva imunološka proteina, C1q i C3, povezane s drugim tijelima proteina komplementa, koji rade zajedno s antitijelima da unište invazivne mikrobe. Daljnja istraživanja pokazala su da fetalni miševi koji su uzgojeni u nedostatku tih molekula - poput životinja kojima nedostaje MHCI, i slično ljudima s autizmom ili shizofrenijom - prolaze neadekvatnim sinaptičkim obrezivanjem u nekim dijelovima mozga.

Možda ne slučajno, abnormalno visoke razine C1q i C3 su pronađene kod osoba s Alzheimerovim, glaukomom i drugim poremećajima koji uključuju prekomjerno obrezivanje. Može li ove molekule biti neispravne zajedno s MHC u neurološkim bolestima? "Nitko ne zna", kaže Barres. "Razgovarao sam s Carlom cijelo vrijeme. Svi radimo na komadićima iste zagonetke. "

U Caltechu, razvojni neurobiolog Paul Patterson otkrio je da moze izazvati osnovne simptome autizma i shizofrenije kod miševa davanjem majki gripe tijekom trudnoće ili izazivanjem imunološkog sustava u uteri injekcijom inozemne RNA. Patterson, jedan od rijetkih znanstvenika koji su počeli proučavati ulogu imunoloških molekula u neuronima prije Shatza, dugo se usredotočio na citokine, glasničke molekule koje reguliraju upalu u tijelu i (kao što je Patterson otkrio) djeluju kao čimbenici rasta u mozgu u razvoju.

Izvan mozga, citokini oslobađaju imunološke stanice koje se bore protiv infekcija, a mogu mijenjati ekspresiju MHCI u kompliciranoj petlji povratne veze. Mogu li citokini mijenjati razine MHCI u mozgu fetusa tijekom majčine bolesti, narušavajući normalno obrezivanje sinapsi? Možda. "Priča", kaže Patterson, "još uvijek razvija."

U UC Davis, neurobiolog Kim McAllister pokušava produbiti priču kroz proučavanje kako funkcionira MHCI u Pattersonovim kongenitalno poremećenim miševima. "Carlaov rad doista je doveo do promjene paradigme u tome kako ljudi razmišljaju o imunim molekulama u mozgu", kaže ona. "No u miševima ima 50-plus MHC gena, a mi ne znamo što većina njih radi. Zapravo smo na vrhu ledenog brijega sve dok to razumijemo. "


Zanimljivi Članci

NCBI ROFL: Kada je riječ o duljini penisa i ekonomskom rastu, veličina je važna.

NCBI ROFL: Kada je riječ o duljini penisa i ekonomskom rastu, veličina je važna.

Muški orgulje i gospodarski rast: veličina je važna? "Ovaj rad istražuje vezu između ekonomskog razvoja i duljine penisa između 1960. i 1985. godine. Procjenjuje se povećan model Solow koji koristi skup podataka iz zemlje Mankiw-Romer-Weil 121. Utvrđeno je da veličina muškog organa ima suprotan U oblik odnosa s razinom BDP-a 1985. godine.

Razlike u kulturi su važne (čak i unutar islama)

Razlike u kulturi su važne (čak i unutar islama)

Pratio sam događaje u arapskom svijetu samo s udaljenosti. Bilo je puno uzbuđenja na Twitteru i na Facebooku. Budući da nisam nesputan entuzijast za demokraciju, nisam se pridružio u zanosu. Ali jako sam zabrinut zbog onoga što vidim su nerealne pretpostavke i lažne korespondencije. Ovo je veliki problem jer javnost nije u znanju svjetske povijesti i geografije. Na p

Shrews  'Heads Shrink and Grow s godišnjim dobima

Shrews 'Heads Shrink and Grow s godišnjim dobima

Stvaranje skupljenih glava - male, razbijene ljudske glave koje su široko povezane s voodoo i plemenskim ritualima - jeziv je proces, očito puno više nego što je prikazano u Beetlejuiceu . Ali prepustite životinjskom kraljevstvu dokaz da postoji prirodan, manje zlokoban način da se smanji glava. Crve

Zajedničko kemijsko kućanstvo povezano s ženskom neplodnosti

Zajedničko kemijsko kućanstvo povezano s ženskom neplodnosti

Kemikalija pronađena u zajedničkim proizvodima za kućanstvo i kozmetici povezana je s padom plodnosti kod žena, prema novoj studiji. Istraživači su ispitivali više od 1.000 trudnica i otkrili da su oni izloženi višim razinama perfluoriranih kemikalija (PFC) imali više poteškoća s trudnoćom. PFC se kori

Nove vrste Gibbona otkrivene u kineskom grobu

Nove vrste Gibbona otkrivene u kineskom grobu

U onome što bi moglo biti grob bake prvog cara Kine, znanstvenici su neočekivano otkrili kosti izumrle i dosad nepoznate vrste gibbona, otkriva nova studija. Ovi nalazi upućuju na postojanje višeg stupnja raznolikosti majmuna nakon posljednjeg ledenog doba nego što se prije mislilo, te da je broj izumiranja primata zbog ljudi vjerojatno bio podcijenjen. God

Provjera stvarnosti: klimatske promjene

Provjera stvarnosti: klimatske promjene

Globalno zatopljenje Prvo pitanje: Je li to stvarno? Da je. Dok su demanti godinama godinama bili jaki, što je dovelo do neaktivnosti vladinih šokiranih čela, izgleda da čak i zagovornici protiv globalnog zagrijavanja konačno dolaze okolo. I ne trenutak prerano, s obzirom da se ti glacieri još uvijek tope, oceani se još dižu, a zemlja se još zagrijava. Sljedeć